Дія Dead Rising 3 відбувається через десять років після подій Dead Rising 2, у місті Лос-Пердідос, штат Каліфорнія, і гравці беруть на себе роль нового головного героя Ніка Рамоса. Внаслідок зараження зомбі більша частина людства була знищена, а всім, хто приймає протизомбуючий препарат Zombrex, разом із ліками вживляється GPS-чіп. Поки Нік знаходиться в Лос Перідідос у пошуках припасів, група зомбі втікає, викликаючи новий спалах. Гра починається через 3 дні після першого спалаху, і Нік повинен спробувати врятуватися, під час чого йому доведеться відбиватися від зомбі, а також зустрітися з іншими після спалаху. Як і в попередніх іграх Dead Rising, гру можна закінчити в одній з кількох кінцівок і в режимі "надурочної гри".
Також у грі є режим спільної гри для двох гравців, в який можна грати через Xbox Live, що дозволяє іншим гравцям приєднатися до гри незалежно від проходження сюжету одним із гравців.