Вийдіть на ринг у ролі Малюка Мака і приготуйтеся до бою за звання чемпіона! Воюйте з цілим рядом підступних боксерів, кожен з яких небезпечніший за попередній. Кожен боксер має свої особливі прийоми і трюки, і вам доведеться покладатися не тільки на свої рефлекси, але і на кулаки, щоб перемогти їх усіх.
Punch-Out! - це продовження однойменної гри для NES. Гравці беруть до рук рукавички Літтл Мака, боксера-новачка, який прагне пробитися на чемпіонат і здобути титульні пояси. Йому належить битися з різними боксерами, кожен з яких має свій особливий метод атаки. Мак може завдавати ударів лівим або правим кулаком, а також робити апперкот, ухилятися вліво і вправо і повертатися. Використовуючи ці прийоми, він повинен дочекатися, коли противник відкриється, і завдати удару у вразливе місце, щоб перемогти його. Якщо удари Мака блокуються, він втрачає трохи витривалості. Якщо він втратить усю витривалість, то знесиляється і не зможе завдавати ударів. Маку доведеться ухилитися від кількох ударів, перш ніж зможе атакувати знову.
Якщо Мак завдасть удару, який застане його противника зненацька, він отримає Зірку. Мак може заробити до трьох Зірок – їх можна використовувати для потужного Зоряного удару. Чим більше Зірок накопичив Мак, тим потужніший його Зоряний удар. Однак якщо Мака вдарять хоча б раз, поки він має хоч одну зірку, він втратить їх усі.
Після перемоги над супротивниками у режимі кар'єри гравці можуть знову поборотися з ними у режимі виставки. У цьому режимі гравець має досягти особливих цілей, наприклад, знайти місце нокдауна противника одним ударом, завершити бій, не видихнувшись, або завдати всіх ударів противнику під час бою.
Punch-Out! також включає режим гри проти двох гравців. У цьому режимі обидва гравці грають за Маля Мака. Однак у Мака тепер є особливий прийом - якщо гравець заробить достатньо "соку Гіга Мака" (одержуваного за удари по супротивнику, коли він синього кольору), він може перетворитися на Гіга Мака, жахливу версію самого себе з неймовірними ударами, аперкотами та силою.