У Deathloop гравцеві належить зіграти роль Кольта, вбивці, який застряг в тимчасовій петлі, прокинувшись на пляжі острова Блекріф. Інші жителі Блекріфа, колишньої армійської бази, де колись проводилися дивні експерименти, вклали гроші в острів і зібралися на цю ніч, щоб влаштувати вечірку, яка, здається, триває вічно, оскільки в кінці кожної ночі острів скидається на початок вечірки в цій часовій петлі. Через це скидання учасники вечірки не звертають уваги на свої дії або вчинки, оскільки вони прокидаються на початку циклу без спогадів або наслідків попереднього циклу. Хоча Кольт є частиною цієї петлі, він зберігає спогади про кожну петлю, вивчаючи моделі поведінки учасників вечірки з кожної петлею.
Кольту доручено знищити вісім цілей по всьому острову до півночі, оскільки, якщо залишити в живих хоча б одну, петля часу перезавантажиться і скасує його роботу. Крім того, якщо Кольт помре до того, як знищить вісім цілей, він повернеться в початок циклу. На відміну від The Legend of Zelda: Majora's Mask, іншої гри з часовою петлею, яка працює в реальному часі, часова петля в Deathloop не має строгого таймера і спрямована на те, щоб дати гравцеві більше часу і свободи для знищення восьми цілей за один цикл. Гравець використовує комбінацію стелса, паркуру, навичок атаки, гаджетів і здібностей, як у попередніх іграх Arkane Dishonored і Prey, щоб переміщатися по ігровому світу, уникати або знищувати охоронців, а також вивчати схеми цілей Кольта, щоб визначити правильний порядок їх усунення за допомогою зброї , атак ближнього бою або інших засобів впливу.
У грі є багатокористувацький режим, в якому гравець може взяти на себе роль Джуліанна, агента, якому доручено захистити часову петлю і знищити Кольта. Коли гравець бере на себе цю роль, він потрапляє в гру випадкового гравця і може втручатися в його гру. Розрахована на багато користувачів частина є необов'язковою, і гравці можуть заборонити іншим гравцям брати на себе роль Джуліанна в своїй грі, натомість надавши можливість керованого комп'ютером противнику спробувати зупинити Кольта.