Дія гри відбувається в Сполучених Штатах на початку спалаху зомбі вірусу. Дія гри відбувається в оригінальному всесвіті, але не спирається на персонажів або місця з коміксів або телесеріалу. Замість цього гра розповідає паралельну історію через нового персонажа Лі Еверетта, але деякі герої оригінальних коміксів, такі як Гленн і Хершел, з'являються в епізодичній ролі протягом всієї серії. Головний герой Еверетт - професор Університету Джорджії, засуджений за вбивство, коли одного разу він прийшов додому і виявив, що його дружина йому зраджує. У пориві гніву він вбив чоловіка і був засуджений. На початку гри Еверетта перевозять у в'язницю, але машина розбивається, і йому вдається втекти. Його головне завдання - врятуватися від зомбі, і він планує відправитися в Мейкон, де живуть його батьки і брат. Незабаром він зустрічає дівчинку на ім'я Клементина, чий будинок захопили зомбі, і бере її з собою. Після цього він зустрічає ще багато персонажів і подорожує по різних місцях. Велика частина гри присвячена емоційному зв'язку з Клементиною і тому Еверетт вирішує провести її через вороже середовище.
Це пригодницька гра з елементами екшену та рольової гри. У багатьох епізодах персонаж може вільно оглядати навколишню обстановку і взаємодіяти з предметами. У порівнянні з попередньою грою Telltale - Jurassic Park: The Game тут трохи більше свободи в дослідженні і більше традиційних елементів пригодницьких ігор, таких як вивчення предметів, зберігання їх в інвентарі і застосування в навколишньому середовищі. Багато дій показані в вигляді кінематографічного фільму або через події швидкого часу, щоб гравець міг діяти швидко. Коли вони не виконуються вчасно, персонаж гине, і часто у Еверетта також є можливість врятувати персонажів або дозволити їм померти в руках зомбі. Є функція перемотування, яка дає можливість повернутися до будь-якої з восьми глав епізоду, щоб вибрати інший варіант без необхідності перегравати весь епізод. Є епізоди зі стелс-механікою, де Лі може вибирати протягом короткого часу, а потім повинен повернутися, перш ніж його виявлять і вб'ють. Під час дослідження різні значки показують дії, такі як огляд, взаємодія або використання предмета. Тут також з'являються предмети інвентарю, і гравцеві необхідно взаємодіяти з інвентарем або комбінувати предмети, перш ніж їх можна буде використовувати.