Через п'ятнадцять років після подій фільму Рідлі Скотта "Чужий" дочка Еллен Ріплі Аманда шукає відповіді. Вона - інженер, який працює в корпорації Weiland-Yutani. Коли вона дізнається, що журнали з USCSS Nostromo було виявлено і перевезено на космічну станцію Севастополь, вона вирішує приєднатися до невеликої команди, відправленої Weiland-Yutani, щоб отримати дані. Вона не знає, що корабель, на якому були знайдені записи, прибув до Севастополя з жахливим пасажиром на борту, який убив більшу частину населення станції, а тих, хто залишився в живих, залишив у страху.
Станція Севастополь
Alien: Isolation - це гра в жанрі жахів на виживання. Її дія відбувається на космічній станції Севастополь, де Аманда шукає журнали USCSS Nostromo. Севастополь розділений на безліч зон, і гравцеві надається певний ступінь свободи: зони можуть мати кілька альтернативних шляхів до мети, приховані кімнати і вентиляційні шахти; також Аманда може (і пізніше повинна) пробиратися назад по станції. У міру проходження гри інструменти Аманди покращуватимуться, і вона зможе отримати доступ до раніше недоступних місць.
Вся в матір
Аманда - інженер, тому вона може грабувати контейнери і трупи в пошуках ресурсів і створювати такі пристрої, як шумові, димові шашки або коктейлі Молотова, які використовуються переважно для відволікання ворога. Пізніше вона набуває ліхтарик, детектор руху та кілька видів зброї, щоб захищатися від гуманоїдних ворогів (груп ворожих вцілілих або андроїдів). Однак Аманда - не боєць, і кожна зустріч має бути ретельно спланована. Багато дій займають певний час, наприклад, щоб використовувати медпак, Аманда має стояти абсолютно нерухомо. Коли Аманда привертає увагу прибульця, скритність - єдиний спосіб вижити. Прибульцю не можна заподіяти шкоди, і він вбиває Аманду одним ударом. У більшості випадків він не слідує за заздалегідь наміченим маршрутом, а покладається на свої органи чуття, щоб вистежити Аманду.
Той, хто вижив
На додаток до основного сюжетного режиму є режим "Той, хто вижив", у якому гравцеві потрібно вибратися зі спеціально розробленої мапи, виконуючи по дорозі другорядні завдання, в той час як за ним агресивно полює прибулець. У цьому режимі передбачені онлайнові таблиці лідерів.