У продовженні гри Dead Space 2008 року гравці знову беруть на себе роль Айзека Кларка. Він - інженер, раніше воював з огидними "некроморфами" - расою поліморфних (змінюють форму) паразитичних інопланетян, які харчуються мертвими тканинами і використовують трупи в якості господарів - на борту приреченого на загибель космічного корабля USG Ishimura "PlanetCracker". Через три роки після цих подій Кларка знаходять безхазяйним в космосі і доставляють на борт "Простору" - масивної космічної станції, що обертається навколо Титана, одного з супутників Сатурна. Айзек зі зрозумілих причин травмований подіями першої гри, його переслідують спогади про самогубство його девушки Ніколь, жахливі і численні форми і види орди некроморфов, а також безперервні галюцинації про примару, який прийняв вигляд Ніколь. Поки його піддають психоаналізу на "Просторе", незабаром відбувається новий спалах некроморфів, і у Айзека не залишається вибору, щоб врятуватися. Він тікає і від некроморфів, і до Великодня від команди охорони космічної станції, намагаючись знайти вихід зі своїх уз, вистачає зброю, а потім дізнається правду, що стоїть за повторним появою некроморфів і появою ще одного Маркера, і все це під час боротьби з недоумкуватими і ще більш огидними чудовиськами, ніж раніше.
Dead Space 2 виглядає і грається майже також, як і її попередниця. Гравці управляють Айзеком за допомогою камери від третьої особи. Айзек носить зброю в руці і повинен прицілитися, перш ніж вистрілити. У кожного зброї є альтернативна атака, і гравці знову отримують можливість використовувати стазіс, щоб уповільнити об'єкти або ворогів, а також використовувати модуль телекінезу, щоб хапати і кидати об'єкти або вирішувати головоломки навколишнього середовища. Як і раніше, некроморфи надзвичайно витривалі і стійкі до стандартних пострілів. Кращий спосіб вбити їх - розчленування. Різні типи некроморфів по-різному реагують на розчленовування, і гравець повинен навчитися найбільш ефективного способу розчленування кожного типу. Він також може використовувати розчленовані кінцівки, такі як руки, схожі на леза, або вибуховий мішок одного з видів, в якості зброї, яке можна метати за допомогою телекінезу, економлячи при цьому дорогоцінні патрони. Тепер Айзек може управляти своїм рухом в невагомості і літати, а не просто стрибати з платформи на платформу. Це дає більше можливостей для дослідження і нових можливостей в таких областях.
Крім цього, зміни в основному косметичні, з більш широким візуальним оформленням. На цей раз Айзек також озвучений і більш глибоко вписаний в сюжет.