Mass Effect 2 - це гібрид шутера від третьої особи та рольової гри. Після прологу, де гравець стає свідком руйнування оригінальної Нормандії, він повинен створити нового персонажа та вибрати один із шести класів, кожен з яких має свої повноваження. Рішення також впливає на те, яку зброю гравець може використовувати під час проходження, оскільки лише солдат може володіти кожною зброєю в грі. Протягом гри гравець та його товариші по команді заробляють очки досвіду, вбиваючи ворогів, виконуючи місії та зламуючи сейфи, щоб піднятися на рівень. За кожен рівень, що перевищує 1-20, присуджуються два бали таланту, від 21 до максимального рівня 30, лише один, за допомогою якого сили персонажа можна підвищити за чотири етапи. Після придбання останнього оновлення потрібно вибрати спеціалізацію, яка зробить талант ще більш потужним в одному аспекті. Все це стосується і товаришів з команди гравців. Гравець починає з двох товаришів біля себе, але може зібрати до десяти під час гри. Хоча йому дозволено взяти з собою в місію лише двох, зібрані очки досвіду будуть однаково ділитися з тими, що залишились.
Бої ведуться у стилі Gears of War, при цьому персонажі можуть впасти в прикриття і заглянути в кілька пострілів. Крім того, здоров’я та енергія щита відновлюються автоматично, якщо головний герой або його друзі в загоні уникають ударів протягом декількох секунд. Для боротьби з різними видами ворогів кожен клас має доступ до різних видів зброї, таких як снайперська гвинтівка та важкий пістолет для інфільтратора, а також до п'яти різних видів важкої зброї. Зараз для зброї потрібні боєприпаси, які або кидають вбиті вороги, або розкидані по рівню, але існує лише два типи: один для важкої зброї та один для всіх інших. Важка зброя, така як гранатомет, постачається з дуже обмеженим запасом боєприпасів, але дуже потужна навіть проти повномасштабних механіків.