Resistance 3 – це шутер від першої особи, дія якої відбувається в альтернативній версії 1950-х років. Земля піддається нападу химер, які відбулися від уражених вірусом людей. Незважаючи на дії, вжиті організацією "Вартові" у попередніх частинах гри, майже нічого не змінилося. Через чотири роки людство все ще бореться за виживання, але опір занадто слабкий.
Джозеф Капеллі, який убив головного героя перших двох ігор Resistance, був з ганьбою звільнений зі служби в SRPA і тепер живе зі своєю родиною у Хейвені, штат Оклахома. Під час однієї з атак з Капеллі пов'язується доктор Федір Маліков із нищівною новиною - через космічну червоточину над однією з химерських веж, розташованих у Нью-Йорку, світ неухильно замерзає, тому його родина може не пережити зиму. Єдиний спосіб запобігти найгіршому сценарію - знищити її. Джо та Маліков вирушають у бік Нью-Йорка.
На відміну від другої гри, тепер гравець може володіти всіма видами зброї, дизайн якої також було змінено. Усю зброю, крім кувалди, можна двічі модернізувати, використовуючи окуляри досвіду, які отримують за вбивства, вчинені за допомогою цієї зброї. Модифікації дають альтернативні режими вогню, підвищують забійну силу, знижують витрати патронів тощо. Система здоров'я теж була перероблена: тепер його потрібно поповнювати за допомогою ранців, які випадають із ворогів або знайдених на рівнях, і воно більше не відновлюється саме собою.