Дії Call of Duty: Ghosts відбуваються в інший графік часу, і в центрі уваги конфлікт між США та Федерацією, коаліцією південноамериканських країн. Ці дві фракції воювали десять років, а цілі міста були зруйновані. Як і в попередніх іграх Call of Duty, гравець бере на себе контроль над низкою персонажів з різних точок зору з конфлікту, але історія розповідається в основному з точки зору американської команди "Ghost", команди спецназу, що спеціалізується в підпільному та прихованому, коли вони вистежують колишнього Привида, якого Федерація захопила та промила мозок.
Як і у всіх заголовках серії Call of Duty: Ghosts, є велика частина для кількох гравців. З’являються стандартні режими CoD, такі як безкоштовний для всіх та Team Deathmatch, поряд із Ground War, який обертається між Domination та Team Deathmatch та Blitz, схожий на захоплення прапора, але замість того, щоб мати прапори, гравці повинні потрапляти на портали, розташовані в точці ікру ворога, щоб забити.