Fallout 4 - це рольова гра у відкритому світі в стилі своїх попередників, Fallout 3 і Fallout: New Vegas. Серед особливостей ігрового процесу - можливість перемикання між видами від першої та третьої особи, відкритий світ з можливістю вільного переміщення, різноманітні варіанти ведення бою (в тому числі зі зброєю, вибухівкою, без зброї і в рукопашному бою), численні побічні завдання поряд з більш лінійною основною квестовою лінією, яка розгалужується до її завершення, опції діалогу, що впливають на маршрут бесіди, і вибір компаньйонів, які допомагають в бою.
Також повертається система навичок S.P.E.C.I.A.L., яка дозволяє гравцеві вирішувати важливість тих чи інших навичок для свого персонажа (S.P.E.C.I.A.L. - абревіатура від Strength, Perception, Endurance, Charisma, Intelligence, Agility, Luck - сила, сприйняття, витривалість, харизма, інтелект, спритність і удача) при підвищенні рівня. Функція перків змінена, оскільки тепер вони прив'язані до дерева навичок, а їх доступність залежить від рангу навичок S.P.E.C.I.A.L., з якими вони пов'язані. Перк "Інтенсивні тренування" замінено на опціональну можливість підвищити ранг будь-якої з навичок S.P.E.C.I.A.L. шляхом підвищення рівня, в місці вибору перка. Pip-Boy можна придбати на ранній стадії, і він надає доступ до статистики гравця, інвентарю, мап та інформації про квести, як і в попередніх іграх, з додатковою функцією гри в міні-ігри, які можна знайти по всій території Співдружності. Гравець також може скористатися додатком Pip-Boy, щоб отримати доступ до меню Pip-Boy, а не використовувати ігрову функцію. HP (очки здоров'я) і AP (очки дії) повертаються в якості первинної статистики, з видаленням стану зброї і броні. Для відновлення HP можна використовувати стимулятори, ліжка та інші види витратних матеріалів, такі як вода або телевізійні вечері. На відміну від попередніх ігор, вплив радіації безпосередньо впливає на максимальний рівень здоров'я гравця, і може бути зменшений тільки за допомогою RadAway або платної допомоги лікаря. ХП відновлюється з часом, і може бути використана для спринту або атаки за допомогою системи Vault-Tec Assisted Targeting System (V.A.T.S.), що уповільнює час і дає гравцеві можливість вибору цілі, при цьому успіх в бою залежить від точності, яка в свою чергу залежить від таких факторів, як дальність стрільби зброї, відстань до цілі і перешкоди на шляху до цілі.
Серед нововведень - відсутність обмеження за рівнем, що дозволяє гравцеві повністю розкрити свої навички та отримати всі перки, повноцінно озвучені чоловічий та жіночий протагоністи, а також розширена система крафтингу. Гравець може готувати їжу, крафтити ліки, додавати найрізноманітніші модифікації до зброї та броні, а також будувати функціонуючі поселення. Поселення можуть бути забезпечені їжею, очищеною водою, енергією, системами захисту, житлом і магазинами, які приваблюють купців і поселенців. Матеріали для будівництва гравець може отримати, збираючи об'єкти, які можуть бути розібрані по всій пустці (класифікуються в Піп-Бой як "мотлох") або розбираючи непотрібні об'єкти, такі як зруйновані будинки або повалені дерева, всі вони можуть бути поміщені в майстерню для подальшого використання.
Історія Fallout 4 починається в 2077 році, в альтернативній ретро-футуристичній часовій лінії, що розійшлася з реальним світом після Другої світової війни. На користь мініатюризації електроніки уряди країн світу зосередилися на розвитку ядерної енергії як джерела живлення, що призвело до створення силової броні, лазерної зброї та роботів-домогосподарок. Однак, незважаючи на ці технологічні досягнення, світ перебуває в стані кризи, оскільки ресурси обмежені, а ядерна війна неминуча. У цей час персонаж гравця живе мирним життям у приміському районі Бостона, штат Массачусетс, з дружиною та маленьким сином. Однак спокій переривається, коли в двері сім'ї стукає представник компанії Vault-Tec. Чоловік повідомляє персонажу, що їхня сім'я нещодавно отримала дозвіл на вхід в сусіднє Сховище 111, одне з багатьох сховищ, побудованих Vault-Tec в якості притулку від загрози ядерного голокосту. За цим візитом слідує повідомлення в новинах про ядерну атаку, що не залишає сім'ї іншого вибору, окрім як сховатися у Сховищі 111, де їх обманом занурюють у стан кріосного сну. Через 210 років, у 2287 році, персонаж гравця виходить зі сховища, розпочинаючи свою подорож постапокаліптичною пусткою.