Дія відбувається в розпал В'єтнамської війни. Головний персонаж Лінкольн Клей повертається з армії до рідного міста - Нью-Бордо. Поки його не було, багато чого змінилося: майже всі городяни ведуть подвійне життя. Корупція, залякування, вбивства, терор - ось з чим стикається колишній солдат. Клей стає частиною цього світу і створює кримінальне угрупування на противагу міської банді.
Розробники говорять, що сюжет «Mafia-3» вийшов самим непередбачуваним з усіх частин серії. Гравець володіє більшою свободою вибору, ніж коли б то не було. Все це відкриває реальні перспективи для розвитку історії в подальшому - випуску нових частин гри через кілька років.