Metal Gear Solid V: The Phantom Pain - це екшн-гра від третьої особи з акцентом на стелс та фінальну гру з серії Metal Gear. Канонічно це п’ята гра в серії, але в цілому це одинадцята основна партія. Це продовження Metal Gear Solid V: Ground Zeroes, випущене роком раніше, і приквел оригінального Metal Gear. Геймплей запозичує і розширює більшість механічних засобів, представлених у Ground Zeroes, що було меншим фрагментом змісту в очікуванні цього заголовку. Дія гри відбувається в 1984 році, а головним героєм є Великий бос, також відомий як Покараний Змій "Яд". Це відбувається в Афганістані та на кордоні між Анголою та Заїром, коли Великий Бос прагне помститися групі Шифрів на чолі з Черепом Обличчя, яка знищила його сили та мало не вбила його в Ground Zeroes. На початку гри він прокидається у військовому госпіталі на Кіпрі і майже відразу на нього нападають солдати та дивна, палаюча істота. Врешті-решт його врятує Оцелот, він знаходить Каза Міллера, а потім тріо створює базу для полювання на Шифр та його приховану ударну силу XOF з командиром Череп Обличчя.
Ігровий світ має денний та нічний цикли в режимі реального часу та різні погодні ефекти, які впливають на поведінку, видимість та звук ворога, наприклад, під час дощу та піщаних бур. Саботаж або руйнування певних структур також може вплинути на інші частини карти. Є великі відстані, щоб подорожувати на різних транспортних засобах. Біг Бос може подорожувати пішки, на конях або використовувати літак, мотоцикл, патрульну машину, танк або вертоліт. У місії можна грати повністю як бойовик, але велика кількість механіки та винагороди базується на стелсі. Він може бігати, крастись і повзати разом із розвідувальними шаблонами противника. Можна привести охоронців у непритомність, вбити їх або використати звук, щоб заманити когось у певному напрямку. Вороги мають різні статуси попередження і будуть розслідувати або спрацьовувати тривоги, коли вони підозрілі або знайдуть тіла або зруйновані камери безпеки, змінивши маршрути патрулювання. Є багато точок входу, що проходять під землею, через ворота або знаходячи вхід шляхом підйому. За бажанням можна вивести ворогів здалеку, використовуючи снайперську гвинтівку або ввівши вибуховий пристрій на базу, щоб підірвати його.