Дія Left 4 Dead 2 відбувається через тиждень після подій першої гри і через три тижні після першого зараження. Замість того щоб слідувати за Зоуи, Френсісом, Луїсом і Біллом з першої гри, гравцеві належить управляти Тренером, Рошель, Ніком або Еллісом. Вони прибули в пункт евакуації із запізненням на кілька хвилин і тепер повинні пробиватися через південно-східну частину зараженої Америки до наступного офіційного пункту евакуації.
Основний геймплей не змінився з часів Left 4 Dead. Гравець як і раніше дивиться очима одного з тих, що вижили і разом з трьома товаришами по команді пробивається через полчища і полчища зомбі. Замість того щоб боротися в основному в темряві, велика частина сюжету п'яти кампаній проходить як на відкритому просторі, так і при денному світлі. Це також грає на руку нової особливості: погодних ефектів. Друга частина третьої кампанії навіть повністю побудована навколо теми сильної бурі, що обрушилася на маленьке містечко на околиці.
Для боротьби з новими і старими ворогами був значно розширений арсенал зброї. Крім нових гвинтівок, пістолетів і дробовиків, в грі з'явилася зброя ближнього бою - бензопила, гітара і бейсбольна біта. Також з'явився лазерний приціл, за допомогою якого можна підвищити точність зброї, і два види спеціальних боєприпасів.
Мультіплеер знову складається з декількох різних режимів. Крім кооперативного проходження кампаній та ігри за тих, що вижили і особливих інфікованих в режимі Versus, гравці можуть вибрати режими Survival, Scavenge і Realism Mode. В режимі виживання гравці стикаються з хвилями ворогів, і єдина мета - вижити як можна довше. У режимі Scavenge гравці повинні збирати каністри з паливом, щоб заправити генератор, в той час як інша команда, яка грає за особливих інфікованих, намагається зупинити їх. Режим реалізму - це різновид спільної гри для хардкорних зомбі-гравців. Ставки тут набагато вище. Зомбі можна вбити тільки пострілом в голову, відьма перетворилася на зброю "один удар - одне вбивство". Останній режим - "Мутація", в якому гравець грає в гру з іншими правилами. Правила змінюються щотижня. Можливо, гравцеві доведеться пройти всю гру, використовуючи тільки M60 або грати в "Виживання" в поєднанні з "ВЕРСУС".