Portal 2 є продовженням гри Portal і пропонує той же ігровий процес з головоломкою від першої особи. Гравці продовжують історію, взявши на себе роль молодої жінки Челл, яка в першій грі перемогла комп'ютерну систему штучного інтелекту GLaDOS. Після подій першої гри вона була поміщена в стазіс, але врешті-решт знову прокинулася. Дія сиквела як і раніше відбувається в Aperture Science Labs, але тепер вона охоплена занепадом і природою. Набагато частіше, ніж в першій грі, Челл виходить за межі чистих випробувальних камер і досліджує похмуру промислову обстановку лабораторії.
Як і в першій грі, ігровий процес заснований на порталах. Стріляючи початковим і кінцевим порталом до відповідних поверхні, можна подолати певні непересічних прірви. Як і в першій грі, тут є безліч випробувальних камер, де потрібно вирішувати головоломки, використовуючи куби, турелі, платформи і спеціальні трюки з порталами, щоб набрати велику швидкість. GLaDOS повертається, щоб подражнити Челл, і вона замишляє помсту за своє знищення, але є велика кількість поворотів, які роблять її роль зовсім іншою, ніж у першій грі. Челл отримує допомогу від Уитли, маленького робота, який відкриває для неї входи і дотепно розповідає про навколишнє оточення.
Серед нових елементів геймплея сиквела - світлові мости, перенаправлення лазера і гелі, схожі на фарбу, створені в рамках студентського проекту Tag: The Power of Paint. Гелі забезпечують додаткову швидкість, стрибок або нейтралізують ефекти. Їх також можна використовувати з такими об'єктами, як куби або турелі.
У грі абсолютно новий кооперативний режим для двох гравців, в якому є своя окрема кампанія з унікальним сюжетом, випробувальними камерами і двома новими персонажами (Атлас і Пі-тіло).