Prototype 2 — це екшн-гра, встановлена у середовищі відкритого світу, і є продовженням прототипу. Наприкінці першої гри головному герою Алексу Мерсеру вдалося знищити вірус Blacklight, який заразив його, і надав дивні сили, але його вважали мертвим. Однак через 14 місяців у Нью-Йорку сталася чергова спалах. Це третій спалах в історії, і місто перейменовано на New York Zero. Головний герой цієї гри — Джеймс Хеллер, сержант у турі по Іраку, який отримує телефонні дзвінки від своєї дружини Колетт. Вона боїться за свою безпеку та їхню дочку Амаю, коли починають надходити нові повідомлення про спалах. Мутовані люди та істоти знову бродять по вулицях, а організація Blackwatch знову з’являється, щоб стримати спалах. Повернувшись додому, Хеллер виявляє, що обидва мертві, і він знову приєднується до армії, щоб боротися з тим, що зараз називається вірусом Мерсера, оскільки Алекс Мерсер спочатку знову з'являється антагоністом у цій грі. Незабаром Геллер також заражений ланцюгом вірусу і отримує ті ж повноваження, що і Мерсер. Гентек приймає його на перевірку, але врешті -решт йому вдається втекти і втікає до Мерсера, який пояснює йому, що Blackwatch та Gentek дійсно стоять за вірусом. Після вступу основна гра починається в той момент, коли Геллер вирішує переслідувати Гентека, поки він підтримує зв'язок зі священиком на ім'я Герра.
Дія гри розгортається в New York Zero, яка поділена на три зони залежно від рівня зараження: червона, жовта та зелена. Це означає, що є також райони, де Геллер може вільно бродити серед звичайних цивільних осіб, поки він не проявляє своїх повноважень. Існує основна сюжетна лінія з квестами, які слід виконувати, але також велика свобода в дослідженні. Зрештою, він може зламати військову сітку Blacknet, де детально описані всі військові операції. Звідти він може обирати власні місії в погоні або організації, а не вказувати їм виконувати квести.