NBA 2K18 - это игра-симулятор баскетбола, которая, как и предыдущие игры серии, стремится реалистично изобразить Национальную баскетбольную ассоциацию (НБА), а также представить улучшения по сравнению с предыдущими частями. Игрок в основном играет в игры NBA с реально существующими или адаптированными игроками и командами; игры следуют правилам и целям игр NBA. Присутствует несколько режимов игры, а многие параметры можно настраивать. Что касается комментариев, Коби Брайант и Кевин Гарнетт выступают в качестве приглашенных комментаторов.
Наряду с командами и игроками текущего сезона, в предыдущих играх серии были представлены команды НБА прошлых эпох, такие как "Чикаго Буллз" 1995-96 годов и "Бостон Селтикс" 1985-86 годов. В NBA 2K18 добавлено еще семнадцать таких команд, включая "Денвер Наггетс" 2007-08 и "Нью-Йорк Никс" 1998-99, а также "All-Time Teams" - команды для каждой франшизы, состоящие из величайших игроков в истории соответствующей франшизы.
В качестве одного из доступных режимов игры возвращается основной режим серии, MyCareer. MyCareer - это режим карьеры, в котором игрок создает своего собственного настраиваемого баскетболиста и играет в его баскетбольную карьеру. В режиме есть сюжетная линия, которая развивается по мере того, как игрок участвует в играх, а также во внеигровых мероприятиях. Инструменты создания были переработаны - игроку доступны новые прически и архетипы тела.