Guitar Hero III: Legends of Rock - это третья полная игра в серии Guitar Hero и четвертая игра в целом. Геймплей остается таким же, как и в предыдущих играх: используя контроллер в форме гитары, вам нужно координировать нажатие пяти кнопок ладов и удар по нотам, прокручиваемым на экране. Пропущенные ноты приводят к падению счетчика производительности; если счетчик упадет слишком низко, то выступление будет провалено, и вам придется повторить попытку. В этом издании игры представлена 71 новая песня от различных исполнителей, включая Cream, The Rolling Stones, Black Sabbath, Aerosmith, Guns N' Roses, Santana, Sonic Youth, Weezer и многих других. В дополнение к доступным песням в игре также есть "битвы с боссами" против известных гитаристов, таких как Слэш, Том Морелло и Лу Дьявол. В игре доступно несколько режимов игры, включая режим карьеры, кооперативный режим и многопользовательский режим. В дополнение к основным режимам игры доступны режимы обучения и тренировки, которые помогут освоить игру или разобраться в сложном отрывке песни.
В режиме карьеры вы играете роль начинающей рок-звезды. Начиная с более легких песен на небольших площадках, вам нужно успешно завершить композиции, чтобы стать суперзвездой. В каждом месте, где вы играете, необходимо исполнить определенное количество песен, прежде чем вы сможете перейти к следующему более крупному месту. Успешное исполнение песен также приносит деньги, которые можно использовать для открытия персонажей, нарядов, новых гитар и других бонусов.
Кооперативный режим карьеры похож на однопользовательский вариант, за исключением того, что два игрока работают вместе (один на ведущей гитаре, другой на бас-гитаре или ритм-гитаре), чтобы завершить песни.
Многопользовательские режимы игры позволяют двум игрокам соревноваться друг с другом. В варианте Face-Off два игрока по очереди исполняют песню. В вариации Pro Face-Off два игрока могут соревноваться одновременно, исполняя одну и ту же нотную партию. Наконец, в режиме битвы каждый игрок может заработать бонусы, которые можно использовать, чтобы вывести из строя другого игрока.