Guitar Hero 5 - это пятая основная игра в музыкальной ритм-серии. Как и в предыдущей игре, Guitar Hero: World Tour, основное внимание уделяется игре в группе, где есть лид- и бас-гитара, ударные и вокал. Игра доступна отдельно или в комплекте с инструментами.
Помимо нового саундтрека с 85 песнями, многие анимированные вокалисты теперь созданы по образцу известных музыкантов, таких как Джонни Кэш, Карлос Сантана, Ширли Мэнсон, Курт Кобейн и Мэтью Беллами. Игроки по-прежнему могут сочинять свои собственные песни в прилагаемой студии, и игра в значительной степени полагается на загружаемый контент - треки и полные альбомы. Часть песен из Guitar Hero: World Tour, Guitar Hero Smash Hits и Band Hero может быть импортирована в обмен на небольшую плату за каждую песню.
В лобби Band игроки могут собрать группу из местных и удаленных игроков, сыграть в режиме карьеры или выбрать режим быстрой игры. Большинство соревновательных многопользовательских режимов перенесены из предыдущих версий, а также два новых: Party Play (случайный выбор песен с возможностью присоединяться и покидать игру по желанию, используя любой инструмент) и RockFest, режим группы до четырех (локально) или до восьми (онлайн) игроков с различными подрежимами. Песни разделены на небольшие части, и за каждую часть игроки получают вознаграждение в зависимости от различных условий.
К общим новым возможностям, внесенным в игровой процесс, относится игра "drop-in/drop-out", в которой можно присоединиться в середине песни или прекратить игру, не прерывая игровой процесс. В режиме карьеры также появился новый раздел "Задачи".
Различные версии игры идентичны, за исключением версии для PS2, в которой отсутствуют режимы онлайновой игры и загружаемый контент, игра в режиме drop-in/drop-out и песенные испытания. Она также ограничена двумя инструментами и не поддерживает мультитап. Версия для Wii очень похожа на версии для основных консолей, включая загружаемый контент на SD-картах, многопользовательскую игру через глобальную адресную книгу Wii и режим Mii Freestyle из предыдущей игры. Она также поддерживает взаимодействие с Nintendo DS для редактирования видео и предоставляет доступ к режиму Roadie Battle, похожему на основной режим битвы в Guitar Hero III, где игроки проходят мини-игры на Nintendo DS, чтобы саботировать игроков на консоли.