Как и в трилогии, и в отличие от предыдущей игры, игровой процесс является возвращением к истокам серии. Игроки возвращаются к роли Гейба Логана и иногда Лиана Синга, специальных оперативников секретного правительственного агентства. Нелинейный, открытый игровой процесс предыдущей игры сменился линейным геймплеем. Введено несколько видов оружия и режимов обзора. Игроки теперь могут прятаться за стенами и стрелять за углами, но способность перекатываться заметно отсутствует.
После событий Syphon Filter: The Omega Strain, Гейб отправляет записку Маре Арамов. Пока она читает записку, с соседнего балкона появляется треснувший прицел. Вскоре выясняется, что Гейб послал Гэри "Стоуна" Стоунмана убить Мару из-за ее манипулятивной роли в фиаско Syphon Filter. Также становится известно о частной конференции между Марой и Эльзой Вайсингер, которая участвовала в заговоре вместе с Марой; эти двое были тайными любовниками.
Через два года после убийства Стоуном коварных Арамова и Вайсингера, Гейб из Международного президентского консультационного агентства (IPCA) вызван правительством США в компанию Kemsynth Petroleum на Аляске. Военизированная группа, известная только как Красная секция, захватила комплекс. Направившись на объект Kemsynth, Гейб сталкивается с членами Красной секции Красным Джеком и Черным Кингом и убивает их. Прежде чем Гейб смог спасти