Borderlands 2, как и его предшественник, представляет собой шутер от первого лица, который включает в себя элементы построения персонажей, квестов и процедурного создания контента из ролевых игр, в частности рогаликов, а также игровой процесс на основе транспортных средств из современных шутеров.
В сиквеле представлены четыре новых персонажа, представляющих четыре класса, которые представляют разные особые навыки и родство оружия. Накопленные очки опыта приводят к очкам навыков, которые затем могут быть распределены между узлами одного из трех деревьев навыков, которые различаются между классами. Оружие различается не только по типу, скорости стрельбы или урону, оно также может наносить стихийный урон, более или менее эффективный против определенных типов противников.
Игроки могут сами решать проблемы игры или заручиться помощью других игроков в кооперативном многопользовательском режиме. По сравнению с первой игрой, игровой мир больше не разделен на отдельные части, а стал постоянно связанным. Персонажи, не являющиеся игроками, теперь следуют своему собственному расписанию и планам, а не фиксируются на своем месте навсегда.