A Thief's End продолжает историю через несколько лет после последнего приключения Натана и через 15 лет после смерти его брата. Натан Дрейк, когда-то охотник за сокровищами, сейчас на пенсии, живет спокойной жизнью и женат на Елене, девушке, которую он встретил во время одного из своих приключений. Изо всех сил стараясь держаться подальше от всего, что могло бы вернуть его в мир опасностей и приключений, он уступает после того, как его брат, которого он считал мертвым, появляется в его офисе и просит его о помощи.
История сосредотачивается вокруг поиска еще одного спрятанного сокровища, сокровища стоимостью 400 миллионов долларов, которое Нейт и Сэм пытались найти в молодые годы, но у них просто не получилось. На этот раз им нужно вернуться на след сокровища, поскольку от этого зависит жизнь Сэма. Все это время они боролись за одну и ту же цель со своим бывшим партнером Рейфом, который объединился с Надин Росс, лидером наемного отряда, известного как Береговая линия.
Стиль игрового процесса и однопользовательское представление сюжета на основе глав повторяют путь своих предшественников с некоторыми дополнительными функциями, такими как крюк для захвата, который позволяет Натану лазить, спускаться по веревке или преодолевать пропасть и даже комбинировать это, чтобы уничтожить вражеских солдат. Любую высокую траву можно использовать, чтобы скрытно спрятаться и уничтожить ближайших наемников. Во время кат-сцен Нейту иногда дают возможность ответить, что не влияет на общую историю, но меняет путь разговора или исход данной сцены. В этой игре большое внимание уделяется транспортным средствам, таким как лодки или автомобили, на которых можно ездить и даже использовать для уничтожения врагов, блокирующих ваш путь или преследующих вас. Во время обычного боя, основанного на укрытии, теперь вы можете отмечать вражеских бойцов, чтобы они оставались видимыми, даже когда они находятся за укрытием.
После прохождения игры появляется множество открываемых предметов, на которые игрок может потратить заработанные очки, от различных иллюстраций до новых костюмов персонажей и различных видеорежимов. Например, вся игра может быть воспроизведена в графическом стиле, закрашенном целиком.