Леон Кеннеди — один из немногих счастливчиков, выживших в глобальном инциденте в Раккун-сити. Прошло шесть лет с тех пор, как был выпущен T-вирус, и корпорации Umbrella больше нет. Многое изменилось с тех пор, как Леон стал полицейским-новичком в полиции, теперь он секретный агент, которого отправляют на поиски и спасение дочери президента Соединенных Штатов. Собранные им улики привели его в какое-то богом забытое место где-то в Европе. Вскоре он узнает, что Т-вирус был лишь прелюдией к ужасам, с которыми ему предстоит столкнуться.
Resident Evil 4 - представляет новый стиль игры, в котором больше нет стрельбы вслепую. Камера немного закреплена за плечами, а ваш прицел точен, что позволяет поражать врагов в жизненно важные точки. Ударьте по голове, и, скорее всего, вы прикончите врага с одного выстрела (за исключением тех, которые несут в себе паразита). Ударьте по ноге, и противник упадет на колени, что позволит вам подойти к нему и перевернуть его на голову или сделать разворот. Существует много взаимодействий с вашим окружением, таких как спуск по лестнице, прыжки через окно, стрельба по ловушкам и тому подобное, что является лишь введением в множество быстрых событий, с которыми вы будете сталкиваться все время.