В операції Flashpoint: Red River гравці беруть під свій контроль підрозділ Outlaw-2-Bravo, вогневу групу морської піхоти США під час вигаданого конфлікту в Таджикистані в 2013 році. Терористичне угрупування, відоме як ETIM, розпочинає мінометні обстріли американської військової бази в Афганістані, що спонукає Сполучені Штати розпочати операцію "Непорушний щит", в ході якої морська піхота вторгається в західний Таджикистан і знищує загрозу з боку повстанців. Пізніше в конфлікт втручається Народно-визвольна армія сусіднього Китаю, яка атакує як американські, так і терористичні сили. Більшість подій гри зображують відчайдушну боротьбу Корпусу морської піхоти проти переважаючих сил китайців.
Ігровий процес в значній мірі відповідає тому, що можна очікувати від гри Operation Flashpoint. Гравець може вибрати один з чотирьох класів морських піхотинців: стрілець, гранатометник, розвідник і автоматник, кожен з яких володіє власною зброєю і здібностями. Він отримує досвід під час ігрового процесу, який може бути використаний для розблокування зброї, пристосувань і перків. Вороги здатні вбити гравця з одного пострілу, в залежності від зони попадання. Правильне використання членів загону, які є в розпорядженні гравця, має життєво важливе значення для досягнення успіху. У гравця також є можливість кооперативного проходження кампанії.