В игре Operation Flashpoint: Red River игроки берут на себя управление Outlaw-2-Bravo, отрядом морской пехоты США во время вымышленного конфликта в Таджикистане в 2013 году. Террористическая группировка, известная как ИТИМ, наносит минометные удары по американской базе в Афганистане, что побуждает США начать операцию "Несокрушимый щит", в ходе которой морская пехота вторгается в западный Таджикистан и уничтожает угрозу со стороны повстанцев. Позже в конфликт вмешивается Народно-освободительная армия соседнего Китая и атакует как американские, так и террористические силы. Большая часть событий игры посвящена отчаянной борьбе морской пехоты с превосходящими силами китайцев.
Геймплей практически такой же, как и в игре Operation Flashpoint. Игрок может выбрать один из четырех классов морских пехотинцев: стрелок, гренадер, разведчик и автоматчик, каждый из которых обладает своим оружием и способностями. Во время игры игрок получает опыт, который можно использовать для разблокировки оружия, навесного оборудования и улучшений. Враги способны убить игрока с одного выстрела, в зависимости от зоны поражения. Правильное использование имеющихся в распоряжении игрока членов отряда является залогом успеха. У игрока также есть возможность пройти кампанию в кооперативном режиме.