Чоловічий жорсткий стереотип знаходиться на межі відставки, через десять років після того, як він врятував світ від прибульців у Duke Nukem 3D. Америка переживає поклоніння героям людині, яка підкорила інопланетян фільмами, книгами, ресторанами та діячами (щоб назвати кілька речей) свого улюбленого героя, пов'язаного м'язами. Одного разу, вирушаючи до власного ток-шоу, Дюк дізнається, що інопланетяни знову потрапили на землю. Однак цього разу їхні наміри здаються незрозумілими, і президент просить герцога стримуватись, боячись образити іноземців та спровокувати чергову війну. Дюк неохоче погоджується - лише для того, щоб з великим полегшенням дізнатися, що прибульці все-таки ворожі, а це означає, що піктограма поп-культури нарешті повернулася до своїх колишніх шляхів!
Duke Nukem Forever - це шутер від першої особи, який значною мірою покладається на стиль геймплея свого попередника, відомого своїм геймплеєм та гумором, що підживлюється тестостероном. Було введено кілька елементів, характерних для сучасних стрільців: Дюк має батон здоров’я, який з часом поповнюється і несе одночасно лише дві зброї, подібно до Halo. Герцог Нукем також не витрачає часу на те, щоб прикритись, атакувати та обмежуватися вперед, щоб прикрити так, як це робить титул команди або тактичні FPS. Швидше за все, гравці будуть брати участь у етапах, бігаючи та стріляючи протягом більшої частини гри.
У грі також є різні набори та рівні, які зосереджені на водінні, стрибках з платформи та легкому вирішенні головоломок. На певних рівнях Герцог зменшиться в розмірах, і йому доведеться долати перешкоди, перш ніж він зможе знову відновити своє старе Я. Інші заходи включають водіння монстра-вантажівки або радіокерованого автомобіля, орієнтовані на башти сегменти стрілецької зброї, міні-ігри (наприклад, пінбольна машина Duke Nukem), масові бої з босами та класичний візит у стриптиз-клуб. Звичайно, це просто не було б грою в Duke Nukem, якби в ньому не було грубих, сухих коментарів герцога протягом усієї гри.