Стереотип мужественного крутого парня находится на грани выхода на пенсию, спустя более десяти лет после того, как он спас мир от инопланетян в Duke Nukem 3D. Америка наводнена героическим почитанием человека, который покорил инопланетян фильмами, книгами, ресторанами и фигурками (чтобы назвать несколько вещей) своего любимого мускулистого героя боевиков. Однажды по пути на собственное ток-шоу Дюк узнает, что инопланетяне снова приземлились на Земле. Однако на этот раз их намерения кажутся неясными, и президент просит Герцога сдержаться, опасаясь оскорбить инопланетян и спровоцировать новую войну. Герцог неохотно соглашается - только чтобы узнать, к своему облегчению, что пришельцы в конце концов враждебны, а это означает, что икона поп-культуры наконец-то вернулась к своим старым привычкам!
Duke Nukem Forever - это шутер от первого лица, который во многом основан на игровом стиле своего предшественника, известного своей стрельбой и юмором, наполненными тестостероном. Были введены несколько элементов, характерных для современных стрелков: у Duke есть полоса здоровья, которая пополняется со временем, и он носит только два оружия одновременно, как и в Halo. Duke Nukem также не тратит времени, ныряя за укрытие, атакуя и прыгая вперед, чтобы укрыться, как это делают командные или тактические шутеры от первого лица. Скорее, игроки будут проходить этапы, бегая и стреляя большую часть игры.
В игре также представлены различные элементы и уровни, в которых основное внимание уделяется вождению, прыжкам с платформы и решению легких головоломок. На определенных уровнях Дюк будет уменьшаться в размерах, и ему придется преодолевать препятствия, прежде чем он сможет снова вернуться к своему прежнему состоянию. Другие занятия включают в себя вождение грузовика-монстра или радиоуправляемой машины, сегменты стрельбы из турелей, мини-игры (например, автомат для игры в пинбол Duke Nukem), масштабные битвы с боссами и классическое посещение стрип-клуба. Конечно, это не была бы игра Duke Nukem, если бы в ней не было грубых, сухих комментариев Герцога на протяжении всей игры.