Відіграйте роль спецпризначенки Джилл Валентайн, яка бореться з зомбі в місті Ракун-сіті.
Сюжет розгортається після подій гри Resident Evil та її рімейка, продовжуючи історію Джилл Валентайн - члена спецпідрозділу S.T.A.R.S.
Джилл, врятована пілотом Бредом Вікерс за сюжетом першої гри, на цей раз намагається вибратися з міста Раккун-Сіті, який охоплений зомбі-епідемією через витік Т-вірусу, розробленого корпорацією Umbrella. Дії також відбуваються за добу до сюжету Resident Evil 2, а також через 2 дні після.
Багато місць цілковито нові в порівнянні з Resident Evil 3: Nemesis, можна збільшувати кількість інвентарю та вдосконалювати зброю.
Також головна героїня має змогу ухилятися від ворожих атак.
В грі присутній багатокористувацький режим Resident Evil: Resistance, в якому команда з чотирьох учасників протистоятиме одному знеособленому гравцеві.
Ви будете виступати в ролі вцілілих жителів, що намагаються покинути місто.
Для цього треба знищувати зомбі та оминати пастки, користуючись різними видами зброї. Вбиваючи ворогів, ви отримуватимете кошти, за які на спеціальних станціях лікуватися й купувати зброю та боєприпаси. П'ятий гравець відігрує роль співробітника Umbrella, що буде намагатися запобігти втечі, насилаючи зомбі й розставляючи пастки за ресурси, що поступово надходять з часом. Також, у нього є змога брати деяких особливо сильних зомбі під особистий контроль. Кожного персонажа-втікача можна вдосконалювати шляхом відкриття скринь з випадковими бонусами, що купуються окремо. Персонаж з Umbrella в свою чергу поступово буде відкривати нові пастки та види зомбі.