Играйте роль бойца спецназначения Джилл Валентайн, которая борется с зомби в городе Ракун-сити.
Сюжет разворачивается после событий игры Resident Evil и ее римейка, продолжая историю Джилл Валентайн - члена спецподразделения S.T.A.R.S.
Джилл, спасенная пилотом Брэдом Викерс по сюжету первой игры, на этот раз пытается выбраться из города Раккун-Сити, который охвачен зомби-эпидемией из-за утечки Т-вируса, разработанного корпорацией Umbrella. Действия также происходят за сутки до сюжета Resident Evil 2, а также через 2 дня после.
Много мест совершенно новые по сравнению с Resident Evil 3: Nemesis, можно увеличивать количество инвентаря и совершенствовать оружие.
Также главная героиня имеет возможность уклоняться от вражеских атак.
В игре присутствует многопользовательский режим Resident Evil: Resistance, в котором команда из четырех участников противостоять одном обезличенном игроку.
Вы будете выступать в роли уцелевших жителей, пытающихся покинуть город.