Кріс Редфилд повертається в серію в якості головного героя в грі Resident Evil 5, дія якої відбувається через п'ять років після Resident Evil 4. Його відправляють в Кіджуджу, Африка, де місцевий агент Шева Аломар приєднується до нього в місії по затриманню Рікардо Ірвінга, який намагається продати біо-зброю на чорному ринку. Незабаром на них нападають полчища місцевих жителів, заражених покращеною версією паразита "las plagas", про який говорилося в Resident Evil 4, і називають їх "majini". У міру розвитку сюжету Кріс виявляє, що за всім цим інцидентом стоять старі знайомі.
Крім концепції паразита "las plagas", в п'ятій частині серії повертається геймплей попередньої гри. З видом через плече Кріс протистоїть полчищам заражених ворогів, які можуть кидати предмети і навіть стріляти в вас. Від них можна відбиватися за допомогою різних пістолетів, гранат, а також використовуючи ніж і атаки ближнього бою, якщо вони піднімуться занадто близько. На цей раз у Кріса є напарниця, Шева, яка супроводжує його протягом всієї гри і може управлятися другим гравцем, причому обидва персонажі повинні стежити один за одним, щоб вижити. Другий гравець може входити і виходити в будь-який момент, граючи локально через розділений екран або по мережі через іншу консоль.
Режим "Найманці", що складається з закритих рівнів, де гравець повинен протриматися певний час, перемагаючи ворогів для створення ланцюжків і заробляння очок, також повертається з Resident Evil 4.