Крис Редфилд возвращается в серию в качестве главного героя в игре Resident Evil 5, действие которой происходит через пять лет после Resident Evil 4. Его отправляют в Киджуджу, Африка, где местный агент Шева Аломар присоединяется к нему в миссии по задержанию Рикардо Ирвинга, который пытается продать био-оружие на черном рынке. Вскоре на них нападают полчища местных жителей, зараженных улучшенной версией паразита "las plagas", о котором говорилось в Resident Evil 4, и называют их "majini". По мере развития сюжета Крис обнаруживает, что за всем этим инцидентом стоят старые знакомые.
Помимо концепции паразита "las plagas", в пятой части серии возвращается геймплей предыдущей игры. С видом через плечо Крис противостоит полчищам зараженных врагов, которые могут бросать предметы и даже стрелять в вас. От них можно отбиваться с помощью различных пистолетов, гранат, а также используя нож и атаки ближнего боя, если они подберутся слишком близко. На этот раз у Криса есть напарница, Шева, которая сопровождает его на протяжении всей игры и может управляться вторым игроком, причем оба персонажа должны следить друг за другом, чтобы выжить. Второй игрок может входить и выходить в любой момент, играя локально через разделенный экран или по сети через другую консоль.
Режим "Наемники", состоящий из закрытых уровней, где игрок должен продержаться определенное время, побеждая врагов для создания цепочек и зарабатывания очков, также возвращается из Resident Evil 4.