Сем Фішер - зломлена людина після подій в грі Tom Clancy's Splinter Cell: Double Agent. Йому більше немає діла ні до Третього ешелону, ні навіть до американської країни. Єдиною рушійною силою в його житті залишилася жага помсти. Помсти за смерть своєї дочки. Одного разу слід вбивці приводить його на Мальту, але перш ніж він встигає почати діяти, йому телефонує старий друг: Анна Грімсдоттірм, його колишній офіцер зв'язку. Вона повідомляє Фішеру, що його дочка Сара жива, але, звичайно, не без таємного наміру. Щоб знову побачити свою дочку, Фішер повинен знову врятувати Америку - але чи дійсно Анна каже правду?
Гравець знову дивиться на Сема Фішера через плече, поки той прокладає собі шлях через рівні, щоб виконати поставлені завдання - від вбивства певних цілей до вибуху. Однак, на відміну від попередніх частин серії, Сем віддає перевагу більш прямому підходу. Хоча скритність і укриття і раніше була важливою частиною ігрового процесу, Сем більше не піклується про життя своїх ворогів і тому викинув більшість своїх гаджетів. Тому замість того, щоб уникати ворогів, гравець в основному зосередиться на тому, як найефективніше знищити цілі.
Щоб допомогти йому в цьому, гравець має доступ до величезної кількості зброї як з приглушенням звуку, так і без нього, включаючи різні типи гранат, такі як осколкові, дистанційні міни або липку камеру, яка дозволяє Сему знову розвідати місцевість здалеку, заманити ворогів подалі або просто вибухнути у них перед носом. Вся зброя можна тричі модернізувати, збільшуючи його потужність, дальність і точність, використовуючи переваги, досягнуті при виконанні завдань і так званих P.E.C. задач. Завдання P.E.C. включають в себе такі завдання, як вбивство п'яти ворогів рухом "Смерть зверху" або безшумним пострілом в голову і т.п.