Сэм Фишер - сломленный человек после событий в игре Tom Clancy's Splinter Cell: Double Agent. Ему больше нет дела ни до Третьего эшелона, ни даже до американской страны. Единственной движущей силой в его жизни осталась жажда мести. Мести за смерть своей дочери. Однажды след убийцы приводит его на Мальту, но прежде чем он успевает начать действовать, ему звонит старый друг: Анна Гримсдоттирм, его бывший офицер связи. Она сообщает Фишеру, что его дочь Сара жива, но, конечно, не без тайного умысла. Чтобы снова увидеть свою дочь, Фишер должен снова спасти Америку - но действительно ли Анна говорит правду?
Игрок снова смотрит на Сэма Фишера через плечо, пока тот прокладывает себе путь через уровни, чтобы выполнить поставленные задачи - от убийства определенных целей до взрыва. Однако, в отличие от предыдущих частей серии, Сэм предпочитает более прямой подход. Хотя скрытность и укрытия по-прежнему являются важной частью игрового процесса, Сэм больше не заботится о жизни своих врагов и поэтому выбросил большинство своих гаджетов. Поэтому вместо того, чтобы избегать врагов, игрок в основном сосредоточится на том, как наиболее эффективно уничтожить цели.
Чтобы помочь ему в этом, игрок имеет доступ к огромному количеству оружия как с подавлением звука, так и без него, включая различные типы гранат, такие как осколочные, дистанционные мины или липкую камеру, которая позволяет Сэму снова разведать местность издалека, заманить врагов подальше или просто взорваться у них перед носом. Все оружие можно трижды модернизировать, увеличивая его мощность, дальность и точность, используя очки, заработанные при выполнении заданий и так называемых P.E.C. задач. Задачи P.E.C. включают в себя такие задания, как убийство пяти врагов движением "Смерть сверху" или бесшумным выстрелом в голову и т.п.