Titan Quest - это ролевая игра, действие которой разворачивается в доримском Древнем мире: это Древняя Греция, Египет и Шелковый путь, проходящий через Азию. Игроки управляют аватаром: игроки могут выбрать пол, имя и цвет туники. Навигация по трехмерному миру осуществляется с видом от третьего лица сверху, персонаж управляется с помощью мыши через интерфейс "наведи и щелкни", а способности привязаны к кнопкам клавиатуры. Окружающая среда затемнена эффектом "Туман войны", который затемняет неисследованное окружение на карте. Дополнительные текстовые учебники по элементам геймплея открываются постепенно на протяжении всей игры и могут быть просмотрены в любое время.
По мере прохождения игры игроки получают очки опыта, побеждая врагов и выполняя задания для неигровых персонажей (NPC), разбросанных по окружению: они повышают уровень опыта персонажа, что открывает доступ к новым навыкам и очкам, которые можно использовать для улучшения атрибутов персонажа, таких как уровень здоровья и энергии, ловкость, интеллект или сила. Если игрок погибает, он возрождается в фонтанах возрождения, разбросанных по миру, но при этом теряет часть накопленных очков опыта. Квесты делятся на главные, связанные с центральным повествованием, и побочные, уникальные для определенных областей мира. В городах и поселках можно встретить других NPC, которые выступают в роли торговцев, продающих снаряжение и предметы: их можно как купить, так и продать. Персонажи игроков имеют несколько слотов для снаряжения, в которые можно поместить броню для конечностей и туловища, оружие или щиты, а также аксессуары, дающие пассивные бонусы.