Крис Редфилд возвращается в сериал в качестве главного героя Resident Evil 5, игры, действие которой происходит через пять лет после Resident Evil 4. Его отправляют в Киджу, Африка, где местный агент Шева Аломар присоединяется к нему в миссии по задержанию Рикардо Ирвинга. кто пытается продавать биологическое оружие на черном рынке. Вскоре на них нападают орды местных жителей, зараженных улучшенной версией паразита «las plagas» из Resident Evil 4, которого они называют «majini». По мере развития сюжета Крис обнаруживает, что за всем этим стоит несколько стариков.
Эта пятая часть не только включает концепцию паразита «las plagas», но и возвращает новый игровой процесс из предыдущей игры. С видом через плечо Крис противостоит ордам зараженных врагов, которые могут бросать предметы и даже стрелять в вас. Их можно отразить с помощью различного оружия, гранат, ножа и рукопашных атак, если они подойдут слишком близко. Однако на этот раз у Криса есть напарница, Шева, которая сопровождает его на протяжении всей игры и может управляться вторым игроком, причем оба персонажа должны следить друг за другом, чтобы выжить. Второй игрок может войти и выйти в любое время, играя локально через разделенный экран или онлайн через другую консоль.