Кріс Редфілд повертається до серіалу як головний герой у Resident Evil 5, грі, яка відбувається через п'ять років після Resident Evil 4. Його відправляють до Кіджуджу, Африка, де місцевий агент Шева Аломар приєднується до нього в місії по затриманню Рікардо Ірвінга, який намагається продати біозброю на чорному ринку. Незабаром на них нападають полчища місцевих жителів, заражених вдосконаленою версією паразита "las plagas", побаченого в Resident Evil 4, який вони називають "маджіні". По мірі розвитку історії Кріс виявляє, що за цією подією стоїть кілька старих людей.
Окрім включення концепції паразита "las plagas", ця п'ята частина серії також повертає новий геймплей з попередньої гри. З видом на плечі Кріс протистоїть ордам заражених ворогів, які можуть кидати предмети і навіть стріляти в вас. Їх можна відбити різними пістолетами, гранатами, або скориставшись атаками ножа та рукопашного бою, якщо вони наближаються. Цього разу у Кріса є партнерка Шева, яка супроводжує його протягом усієї гри, і ним може керувати другий гравець, при цьому обидва герої повинні стежити один за одним, щоб вижити. Другий гравець може ввійти та вийти в будь-який час, граючи локально через розділений екран або в Інтернеті через іншу консоль.