Инопланетная раса, известная как Некрис, продолжает бороться с людьми, но, напав на шахтерскую колонию Твин Соулс, они совершили большую ошибку, потому что это был родной город Джеймса "Жнеца" Хокинса. Теперь он жаждет мести вместе со своей сестрой Сарой и товарищами по команде Терренсом Маршаллом и Джеремайей О'Коннором. Чтобы покончить с этим, они вступают в корпорацию Izanagi, где их переводят в подразделение специального назначения, возглавляемое не кем иным, как давним чемпионом турнира Малкольмом.
В однопользовательской кампании вы берете под контроль Жнеца и сражаетесь в закрытых матчах в различных доступных игровых режимах против Некрисов и других врагов корпорации. Чтобы убедить врагов в их неправоте, вы найдете обычный арсенал известного оружия Unreal Tournament, разбросанного по карте. Среди них унизительный ударный молот, трехствольная ракетная установка Trident и разрушительный Redeemer. Знаменитый транслокатор также вернулся, чтобы позволить вам быстро перемещаться по карте. Но это не единственное средство передвижения в Unreal Tournament III.
Как и в Unreal Tournament 2004, на многих картах можно встретить такие транспортные средства, как Axon Goliath или Necris Darkwalker. Кроме того, вы всегда имеете доступ к новому ховерборду, который позволяет вам быстро передвигаться, но при этом вы не можете использовать оружие. Есть также режим игры под названием Vehicle CTF, в котором различные машины играют важную роль в победе.
Другие игровые режимы, которые доступны как в одиночной, так и в многопользовательской игре, включают в себя такие обычные режимы, как Deathmatch и Capture the Flag, а также новый режим Warfare. В этом режиме вам нужно уничтожить вражеское энергетическое ядро. Но силовое ядро становится уязвимым только после того, как вы захватите узлы, ведущие к ядру, с помощью энергетических орбов, которые появляются на вашей базе. Warfare также заменяет популярный режим Onslaught, известный по предыдущим играм. Режим Bombing Run также не попал из Unreal Tournament 2004 в новую игру.