Інопланетна раса, відома як Некріс, продовжує боротися з людьми, але, напавши на шахтарську колонію Твін Соулс, вони припустилися великої помилки, тому що це було рідне місто Джеймса "Жнеця" Хокінса. Тепер він прагне помсти разом зі своєю сестрою Сарою та товаришами по команді Терренсом Маршаллом та Джеремай О'Коннором. Щоб покінчити з цим, вони вступають у корпорацію Izanagi, де їх переводять до підрозділу спеціального призначення, очолюваного не ким іншим, як давнім чемпіоном турніру Малкольмом.
В однокористувальницькій кампанії ви берете під контроль Жнеца і борєтеся у закритих матчах у різних доступних ігрових режимах проти Некрісов та інших ворогів корпорації. Щоб переконати ворогів у їхній неправоті, ви знайдете звичайний арсенал відомої зброї Unreal Tournament, розкиданої по карті. Серед них принизливий ударний молот, триствольна ракетна установка Trident та руйнівний Redeemer. Знаменитий транслокатор також повернувся, щоб дозволити вам швидко пересуватися картою. Але це не єдиний автомобіль у Unreal Tournament III.
Як і в Unreal Tournament 2004, на багатьох картах можна зустріти такі транспортні засоби, як Axon Goliath або Necris Darkwalker. Крім того, ви завжди маєте доступ до нового ховерборду, який дозволяє швидко пересуватися, але при цьому ви не можете використовувати зброю. Існує також режим гри під назвою Vehicle CTF, в якому різні машини відіграють важливу роль у перемозі.
Інші ігрові режими, які доступні як в одиночній, так і в розрахованій на багато користувачів грі, включають такі звичайні режими, як Deathmatch і Capture the Flag, а також новий режим Warfare. У цьому режимі необхідно знищити вороже енергетичне ядро. Але силове ядро стає вразливим лише після того, як ви захопите вузли, що ведуть до ядра, за допомогою енергетичних орбів, які з'являються на вашій основі. Warfare також замінює популярний режим Onslaught, відомий за попередніми іграми. Режим Bombing Run також не потрапив із Unreal Tournament 2004 у нову гру.