Действие Lost Planet 2 происходит через десять лет после событий, описанных в Lost Planet: Extreme Condition. Благодаря действиям Уэйна планета E.D.N. III перестала быть просто ледяным миром. Многие ее части уже высохли. Выросли джунгли с буйными водными потоками и появились сухие пустыни, полные песка. Но жизнь на E.D.N. III по-прежнему нелегка. Акриды, хотя их и беспокоит жара, все еще представляют собой очень серьезную угрозу. А NEVEC работает над новым коварным планом, пока другие фракции ведут гражданскую войну за тепловую энергию. Хотя она больше не нужна для выживания в холоде, она по-прежнему необходима для питания всех механизмов на станции и поэтому очень ценна.
Кампания разделена на шесть эпизодов, каждый из которых ставит игрока на место представителей разных фракций. Хотя поначалу эпизоды кажутся не связанными между собой, вскоре становится ясно, что игроку снова предстоит спасти E.D.N. III. Но в отличие от первой игры, он больше не бродит по уровням в одиночку. Вместо этого кампания полностью ориентирована на кооперативный опыт, позволяя до четырех друзей вступить в борьбу за планету. Если людей нет, игрок может призвать на свою сторону до трех ботов.
В ходе прохождения кампании игрок открывает дополнительные возможности настройки своего персонажа, например, дополнительное оружие, другую броню или жесты, используя кредиты, которые он находит на уровнях. Но вместо того, чтобы просто покупать вещи, игроку придется вкладывать деньги в однорукого бандита и надеяться, что он остановится в нужном месте.
Помимо кооперативного режима, в игре есть традиционный многопользовательский режим для 16 игроков, включающий такие режимы, как deathmatch, а также режим тренировки, в котором игрокам необходимо использовать все свои навыки для выполнения задач в кратчайшие сроки, чтобы подняться вверх в онлайновой таблице лидеров.