Prototype - это игра с открытым миром, похожая на Grand Theft Auto IV, где игрок управляет Алексом с видом от третьего лица. Он может свободно бродить по острову Манхэттен с такими знаковыми пейзажами, как Центральный парк и Таймс-сквер. Но вместо того, чтобы угонять машины и грабить старушек, Алекс больше похож на Человека-паука. Прижимаясь к стене, он может быстро вскарабкаться и запрыгнуть на крышу. Благодаря своей сверхъестественной способности к прыжкам и неуязвимости к падению, он может перемещаться по городу сверху, вместо того чтобы прокладывать себе путь в час пик. Конечно, у монстров, таких как охотники, а также у военных есть средства, чтобы достать его даже там, наверху. Чтобы защитить себя, Алекс имеет в своем распоряжении несколько способностей. Он может поднимать тяжелые предметы и бросать их во врагов, благодаря чему легко может сбить даже вертолет. Он также обладает уже упомянутой способностью превращаться в любого человека, которого ему удается схватить и поглотить. Когда это происходит незаметно, Алекс теряет тепло и, как и в случае с прятками, в конце концов усыпляет своих преследователей-людей. С другой стороны, монстры будут продолжать преследовать его. Это также позволяет ему проникать в места, куда раньше он не мог попасть. Среди других способностей - когти, щит, кулаки, похожие на валуны, которыми можно нанести хороший удар, и мощная плеть. В любой момент времени Алекс может использовать только одну из этих способностей, и сначала он должен разблокировать их. Для этого нужно вкладывать очки эволюции, которые он получает за убийство врагов и выполнение заданий, в улучшения.
Если игрок не выполняет задания основной сюжетной линии или не уничтожает военные базы или ульи, он может найти в городе несколько различных видов мини-игр. От миссий "убить/поглотить" и гонок по путевым точкам над крышами домов до небольших стычек на стороне военных или зараженных. В любом случае игрок получает дополнительные очки эволюции в зависимости от того, насколько хорошо он справился с заданием. Эти мини-игры открываются при прохождении сюжетной линии, а также при получении золотой медали в мини-игре. Еще одно занятие, приносящее очки эволюции, - поиск ориентиров и подсказок, спрятанных по всему острову. Чем больше игрок их собирает, тем больше очков эволюции он за это получает.