Не прошло и суток с тех пор, как вы спасли президента США с мексиканской земли, а вы и остальные члены вашей команды "Призрак" уже на пути домой. Затем звонит генерал и дает вам следующее задание: группа террористов заложила две грязные бомбы (обычные взрывные составы в сочетании с радиоактивным материалом) недалеко от города Хуарес. Ваша цель как капитана Митчелла - в очередной раз спасти положение вместе с тремя товарищами по команде.
Как и в предшествующей игре Tom Clancy's Ghost Recon: Advanced Warfighter, вы видите капитана Митчелла со спины, в то время как вы командуете своими товарищами по команде прямо через кросс-ком для выполнения поставленных задач, таких как подрыв группы противовоздушных средств, а затем налет на аванпост повстанцев. Для этого в вашем распоряжении обычное оружие команды "Призрак", такое как MR-C, которым вы можете оснастить себя и свою команду перед началом миссии, а в некоторых моментах даже во время ее выполнения. У вас также есть доступ к тактической карте, которая позволяет увидеть вид с воздуха на текущий уровень.
Вернулись четыре многопользовательских режима из предыдущей игры: Кооперативная кампания, Deathmatch, Team Deathmatch и Hamburger Hill, в котором команде необходимо удерживать центральную зону карты в течение определенного времени.
Версия игры для ПК разрабатывалась независимо от версии для Xbox 360 и, помимо сюжета, практически полностью отличается от нее и в большей степени ориентирована на тактику. В версии для 360 игра ведется от третьего лица и имеет меньше многопользовательских карт (и режимов игры). Благодаря более ориентированному на действия подходу, здесь нет индивидуальных приказов и ограниченное количество командных приказов (4 по сравнению с 8 в версии для ПК). Игроки также не могут подбирать оружие противника или использовать стационарные турели. Фаза планирования в игре полностью линейна, в то время как в версии для ПК игроки могут планировать динамические точки вставки. В игре меньше классов, а тактическая карта ограничена - вместо полноценной 3D-карты используется проволочный каркас.
По сравнению с версией для 360, игра для PS3 поддерживает управление SIXAXIS, а также добавляет дополнительные многопользовательские карты, 8 новых видов оружия в режиме быстрой миссии и два новых кооперативных многопользовательских режима.