Барт Сімпсон іде в магазин відеоігор і купує нову ультранасильницьку гру Grand Theft Scratchy, яку відразу конфіскує його мати Мардж. Раптом прямо перед ним падає посібник із відеогри. Чудовим чином, прочитавши керівництво, члени сім'ї Сімпсонів виявляють, що кожен з них має унікальну суперсилу. Проте гра з ними привертає увагу прибульців Кангу та Кодосу, які вирішують вторгнутися на Землю. Тепер малоймовірні супергерої повинні не лише захистити місто Спрінгфілд від нападу прибульців, а й знайти справжню причину їх новонабутих здібностей, а можливо, і їх існування.
The Simpsons Game - це тривимірна екшен-гра з елементами платформера і легкої головоломки, заснована на мультфільмі, що довго грає. Гра розділена на шістнадцять епізодів, кожен із яких містить сцени, що нагадують оригінальний серіал "Сімпсони". Дія кожного епізоду відбувається у різних умовах; деякі сценарії відбуваються у Спрінгфілді, інші переносять гравця у мета-віртуальні світи. Деякі епізоди пародирують популярну гру або жанр, маючи такі назви, як Medal of Homer або Neverquest. У кожному етапі два члени сім'ї Сімпсонів працюють разом для досягнення мети. Гравці повинні перемикатися туди та назад, використовуючи унікальні здібності кожного члена сім'ї, щоб пройти рівень. Більшість версій гри допускають кооперативну гру для двох гравців.