Хоча гра Аватар: Гра Джеймса Кемерона названа на честь фільму, сама історія не повторює сюжет фільму. Натомість гравець бере на себе роль молодшого капрала Райдера, спеціаліста зі зв'язку, якого відправляють на далекий місяць Пандору. Але Райдер – не просто солдат. Натомість він чи вона - один із обраної групи людей, які беруть участь у так званій програмі "Аватар". Аватари - це гібрид ДНК На'ві та ДНК людини, створений для того, щоб краще взаємодіяти з жителями планети: На'ві, племенем, схожим на плем'я, і в технологічному плані не дуже розвиненим народом, який єдиний із природою. Хоча спочатку на ві дружелюбно ставляться до новоприбулих, незабаром люди хочуть не просто дипломатичних відносин. Вони хочуть переселити на'ви, щоб мати можливість позбавити планету її природних ресурсів. Починається війна, в якій може перемогти лише одна сторона, а яка саме залежить від гравця.
Пандора розділена на кілька секторів, і в кожному з них є кілька завдань, наприклад, зняти 100% туману війни або зібрати певну кількість зразків клітин. Виконання цих завдань дає додаткові очки досвіду. Щоб ще більше допомогти гравцеві у його пошуках, на кожному транспортері доступна міні-гра на завоювання світу. Ця міні-гра покрокова, в ній гравець починає з одного сектора і ставить за мету завоювати всі інші. В результаті гравець отримує додаткові очки досвіду, збільшує силу зброї тощо. Гроші на будівництво баз і замовлення військ, з іншого боку, заробляються під час проходження звичайної кампанії. Для завоювання ворожих секторів є три типи юнітів, які можна побудувати тільки на базі. Бій є простою грою з числами і відбувається автоматично. Для захисту завойованих секторів можна звести оборонну будівлю для кожного типу юнітів.