В Medal of Honor: Vanguard игроки играют за капрала Фрэнка Кигана из 82-й воздушно-десантной дивизии во время Второй мировой войны. Он был заброшен в тыл врага и должен выполнить несколько миссий в Италии, Франции, Нидерландах и Германии. Он сражается вместе с коллегами по ИИ, чтобы освободить Европу.
Во время этих миссий нужно взрывать зенитные орудия, спасать однополчан и уничтожать вражеские танки с помощью базуки. Игроки могут настраивать свое оружие, добавляя прицел или боезапас большего размера. Как и в Medal of Honor: Airborne, во время определенных миссий игроки прыгают с парашютом на поле битвы и могут выбрать, из какой начальной точки выполнить миссию. В этой версии нет игрового процесса, основанного на транспортных средствах.